Gética 2020

[ F I T C á n c e r - 6 ] 11 L a radioinmunoterapia utiliza anticuerpos que transportan un radionúclido para administrar radioterapia citotóxica una vez unidos a células tumorales. En cambio, la inmunorradioterapia es la utilización de la radioterapia externa o intracavitaria combinada con agentes que activen la cascada inmu- nológica como son los anticuerpos monoclonales. El efecto abscopal viene del latín y significa “fuera de la diana”. En radioterapia hace referencia a la respuesta tumoral que ocurre lejos del volumen irradiado. Este efecto puede ocurrir irradiando un tumor primario y viendo una reducción de una metástasis, o al revés. La incidencia inicial calculada del efecto abscopal en la radioterapia fue del 1%. Este dato se sustrajo de los escasos casos clínicos publicados hasta los años no- venta. Se cree que esta baja incidencia está relaciona- da con el limitado seguimiento por imagen que se ha- cía hace unas décadas en los pacientes metastásicos. En la era de los nuevos inmunoterápicos, la admi- nistración secuencial o conjunta de radioterapia ha aumentado sustancialmente la incidencia del efecto abscopal. Existen series de pacientes multimetastási- cos que calculan incidencias en torno al 50%, sobre todo en tumores inmunogénicos. La biología del efecto abscopal de la radioterapia se relaciona con la activación inmune mediada por célu- las T citotóxicas que aprenden a reconocer al tumor y lo atacan. Además, se sabe que este efecto es tumor específico, ya que la cascada inmunitaria se activa contra antígenos específicos del tumor irradiado. También sabemos que para que este efecto bene- ficioso ocurra se deben cumplir una serie de pro- cesos en el microambiente tumoral: en un inicio es necesario que la radioterapia produzca una muerte inmunogénica con la consiguiente liberación de an- tígenos tumorales y señales de activación inmuno- lógica, y tras esto, es necesario que se active la vía cGAS-STING intracelular de las células presentadoras de antígeno para que esta active los genes de IFN y la presentación antigénica posterior. Además, la exonu- cleasa TREX1 actúa como mecanismo inmunorregu- lador, y es capaz de disminuir la activación de esta vía cuando la cantidad de DNA liberado es demasiado alto (en dosis mayores de 10 Gy por fracción). Los efectos de la radioterapia externa sobre el TME, las células sanguíneas y en general en el paciente son múltiples, y algunas veces contradictorios. Se puede decir que la radioterapia aumenta ciertas citoquinas como TGF-beta que actúan en contra de la estimu- lación inmune y promueven la aparición de células T reguladoras y MDSC (células mieloides supresoras). Además, en ciertas histologías se ha constatado un cambio fenotípico de los macrófagos tras la radio- terapia hacia un fenotipo M2. En contrapartida, la radioterapia también tiene los efectos inmunoesti- muladores previamente mencionados, y por consi- guiente, será la balanza de todos estos mecanismos la que decida qué va a suceder en cada caso o tumor. De estos conocimientos se puede inferir que la situa- ción del microambiente tumoral (tumor frío o calien- te) previa a la irradiación cobra especial importancia. La inmunorradioterapia está evolucionando rápida- mente, pero existen ciertos hitos que necesitamos adquirir para que nuestros pacientes disfruten de tratamientos mejores y menos tóxicos. 1.  Los conocimientos en la radiobiología y específi- camente en los cambios inmunes tras radiotera- pia deben ampliarse tanto en el microambiente tumoral como en el huésped. 2.  Tiene que haber un cambio de mentalidad y explorar dosis no utilizadas en la clínica: dosis bajas de 0,5-1 Gy, altas y también tasas de do- sis muy elevadas como en la radioterapia FLASH (40-120 Gy/segundo). 3.  Las estrategias de combinación para aumentar el efecto abscopal deben venir de modelos mu- rinos donde se constate esa sinergia y se obser- ve la toxicidad producida. 4.  El número de ensayos clínicos debe aumentar ya que se prevé un beneficio sustancioso a cam- bio de una toxicidad aceptable. Olwen Leaman Alcibar Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Inmunorradioterapia