Gética 2020

[ F I T C á n c e r - 6 ] 15 Elisabeth Pérez Ruiz Hospital Costa del Sol. Marbella, Málaga Metabolismo y respuesta inmunológica: revisión y abordaje farmacológico. Principales estrategias farmacológicas en desarrollo clínico L a proliferación celular incontrolada que re- presenta la esencia de la enfermedad neoplá- sica implica no solo el control desregulado de la proliferación celular sino también los ajustes correspondientes del metabolismo energético para alimentar el crecimiento y la división celu- lar (1). Desde 1920, Otto Warburg describió una característica del metabolismo de la célula tumo- ral conocido como “glicolisis aeróbica” y que se caracterizada porque la célula tumoral transfor- ma la glucosa en lactato independientemente de la presencia de oxígeno. Este hallazgo puso de manifiesto que la célula tumoral no solo ob- tiene energía a través del consumo de glucosa, también puede usar otros nutrientes para ello. Así, algunos estudios evidenciaron que nutrientes como el folato estaban implicados en la prolifera- ción celular con lo que se crearon quimioterapias antifolato que dieron buenos resultados (3). In- cluso, se describieron cómo mutaciones de enzi- mas relacionadas con el metabolismo, como IDH, estaban relacionadas con el desarrollo de algunos tumores (4). De forma paralela, Hanahan y Weinberg describie- ron otro nuevo hallmark del cáncer, la evasión del sistema inmunitario (1). La descripción de los pun- tos de control inmune y la creación de anticuerpos monoclonales que permitían actuar sobre ellos ha supuesto una revolución terapéutica. Su empleo en tumores como el melanoma o el cáncer de pulmón no microcítico diseminados ha provocado aumen- tos de supervivencias y mejoras en la calidad de vida de pacientes con un pronóstico infausto hace pocos años (5,6). No obstante, estas terapias solo benefician a menos de un 30-40% de los pacientes que lo reciben. Una comprensión más profunda de los mecanis- mos clave que generan un microambiente tumo- ral inmunosupresor (TME) sigue siendo un desa- fío importante para una inmunidad antitumoral más efectiva. Hay una creciente evidencia de que el TME apoya la reprogramación metabólica ina- propiada que amortigua la función de las células T y, por lo tanto, afecta la respuesta inmune anti- tumoral y la progresión del tumor. En particular, el TME inmunosupresor se caracteriza por la falta de fuentes de carbono cruciales para la función de las células T y el aumento de las señales inhi- bitorias. Así pues, la interacción del tumor-siste- ma inmune y el microambiente tumoral jugará un papel muy importante en la regulación del me- tabolismo celular. En este sentido, las diferentes rutas asociadas a este proceso, como el eje de CD73-adenosina, CD39, CD38 (relacionado con la glicolisis-fosforilación oxidativa), la ruta de la glutaminasa o los aminoácidos como triptófano, L-arginina, etc. se presentan como nuevas dia- nas metabólicas para mejorar la eficacia inmune antitumoral frente a los cuales están en marcha múltiples ensayos con resultados prometedores. BIBLIOGRAFÍA 1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646-74. 2. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB, et al. Understanding the Warburg effect: the meta- bolic requirements of cell proliferation. Science 2009;324:1029. 3. Farber S, Diamond LK. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antag- onist, 4-aminopteroyl-glutamic acid. N Engl J Med 1948;238:787. 4. Thompson CB. Metabolic enzymes as oncogenes or tu- mor suppressors. N Engl J Med 2009;360:813. 5. Wolchock J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Over- all Survival with Combined Nivolumab and Ipilimum- ab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2017;377: 1345-56. 6. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pem- brolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small- cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-92. 7. Allard D, Chrobak P, Allard B, et al. Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology. Immunol Lett 2019;205:31-9. 8. Kouidhi, Ben Ayed F, Benammar Elgaaied A. Targeting tumor metabolism: a new challenge to improve immu- notherapy. Front Immunol 2018;9:353.