Gética 2020

[ F I T C á n c e r - 6 ] 21 Almudena García Castaño Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander Logros y posicionamiento terapéutico de la inmunoterapia: tumores cutáneos L a relación entre el sistema inmunológico y el cán- cer es extraordinariamente compleja. La teoría de la vigilancia inmunológica (1) nos hace com- prender cómo el sistema inmune ofrece la capacidad de reconocimiento antigénico tumoral y por desarro- llar respuestas inmunológicas antitumorales. Desafortunadamente, el cáncer busca mecanismos desde el principio para evadir el sistema inmune, de modo que, en algunos casos, finalmente logra esca- par del control y crecer al mismo tiempo que evita la respuesta inmunitaria. Cada día comprendemos mejor estos mecanismos, por lo que podemos de- sarrollar medicamentos dirigidos frente a ellos y hacer que el sistema inmunitario controle el tumor nuevamente.  Como ejemplo de tumor con bases de respuesta in- munológica y que ha servido como punto de partida del desarrollo de la inmunoterapia en el tratamien- to de los tumores sólidos se describe el melanoma. Históricamente, el pronóstico de los pacientes con melanoma no resecable o metastásico ha sido po- bre, con una tasa de supervivencia a 5 años del 6% (2). Sin embargo, en los últimos 5 años, el trata- miento del melanoma cutáneo ha sufrido un cam- bio revolucionario gracias al desarrollo de terapia dirigida frente a BRAF y el desarrollo de inhibidores de inmuno-checkpoints. Hasta la fecha, 3 agentes que bloquean las moléculas de punto de control in- munológico han sido aprobados para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado. El antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA- 4) se ha descrito como un checkpoint de control negativo de la respuesta inmune que actúa como freno en la fase de reconocimiento antigénico a ni- vel ganglionar o fase de priming . Su inhibición a tra- vés de ipilimumab (un anticuerpo monoclonal IgG 1 humano dirigido frente a CTLA-4) demostró en un estudio fase III (3), en comparación a una vacuna peptídica gp100, por primera vez una ventaja signi- ficativa en términos de supervivencia en pacientes conmelanomametastásico o irresecable que habían progresado a tratamiento previo. En este estudio los pacientes fueron randomizados en una propor- ción 3:1:1 a recibir ipilimumab más gp100, ipilimu- mab más placebo o gp100 más placebo, demostrán- dose un aumento de supervivencia de 3,6 meses en los pacientes que recibían ipilimumab (en monote- rapia o en combinación) con un HR 0,68, además de respuestas prolongadas en un 15% de los pacientes y SG a los 2 años del 25%. Un seguimiento más pro- longado de este estudio (4) demuestra un 20% de supervivientes a 10 años. Otro interesante punto de control negativo de la respuesta inmune sobre el que podemos actuar para potenciarla es el receptor PD-1 y su ligando PD-L1. A diferencia de CTLA4, el principal papel de PD-1 es limitar la actividad de las células T en el te- jido periférico en el momento de la respuesta inmu- ne (fase efectora de la respuesta inmune). Nivolumab, un anticuerpo anti-PD-1 demostró en un estudio fase I un 28% de respuestas, más de la mitad mantenidas durante un año o más (5) y con mediana de tiempo a la respuesta de 2 meses. En primera línea nivolumab se ha enfrentado a ipilimu- mab y a la combinación de ambos (estudio Check- mate 067) (6). Los resultados del estudio obtenidos en los pacientes tratados en el brazo de nivolumab en monoterapia (n = 316) han demostrado superio- ridad para el criterio coprincipal de valoración de la supervivencia libre de progresión (SLP) frente a ipilimumab (n = 315) (HR: 0,57, IC95% 0,43-0,76; p < 0,001) y mediana SLP nivolumab: 6,9 meses (IC 95%: 4,3-9,5) frente a 2,9 meses para ipilimumab. Disponemos de datos a los 5 años de seguimiento (7), donde la mediana de supervivencia global (OS) no ha sido aún alcanzada para el brazo de NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg (valor de OS a los 5 años del 52%), representando este el único tratamiento para el melanoma metastásico con una mediana de OS > 60 meses. Se alcanzó un beneficio clínico duradero y sostenido, tanto para NIVO + IPI como para NIVO solo, en todos los subgrupos evaluados, incluyendo el análisis por BRAF mutados, sin observarse nuevas señales de seguridad o muertes relacionadas con el tratamiento.