Gética 2020

22 VI FORO DE Inmunología Traslacional e INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER Otro anticuerpo anti-PD-1, pembrolizumab, ha de- mostrado en un estudio fase I una tasa de respuesta del 38% en todas las cohortes de dosis (8) (lamayoría en las 12 primeras semanas) y con independencia de si los pacientes habían recibido ipilimumab previo. El estudio KEYNOTE-006 (9) compara pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas frente a ipilimumab en 834 pacientes con melanoma avanzado en primera lí- nea. La tasa de respuestas con pembrolizumab es de 32,9%-33,7% (10 mg/kg cada 3 y 2 semanas, respecti- vamente), triplicando aproximadamente el porcentaje obtenido con ipilimumab (11,9%). La mediana de SLP fue de 5,5 y 4,1 meses para los grupos de pembrolizu- mab cada 2 y 3 semanas respectivamente vs. 2,8 me- ses con ipilimumab, con un hazard ratio de 0,58 para el esquema cada 2 semanas y de 0,58 para el régimen cada 3 semanas. El análisis de subgrupos realizado muestra que el beneficio observado para pembrolizu- mab se mantiene el total de la población incluida en el estudio y para ambas pautas de tratamiento. Con seguimientos a 5 años (10) la mediana de superviven- cia global para toda la población del estudio es de 32,7 meses y de 38,7 meses para pacientes en primera lí- nea de tratamiento. Estos datos vienen a confirmar la dinámica de respuesta con anticuerpos monoclonales anti-PD-1 frente a la inhibición de CTLA4, a destacar: mayor tasa de respuestas, más tempranas en el tiem- po y que semantienen aún después de que se suspen- da el fármaco. También se han descrito respuestas no convencionales, aunque en menor porcentaje global (aproximadamente un 4-5%). En cuanto la toxicidad derivada del empleo de fármacos anti-PD-1 esta, al igual que con ipilimumab, viene derivada de fenóme- nos inmunitarios, aunque en menor frecuencia (toxi- cidad grado 3-4 en torno al 10% en la mayoría de los estudios) con menor porcentaje de fenómenos endo- crinos, sobre todo menos hipofisitis. Otro aspecto relevante sin duda, es la incorporación de la inmunoterapia en melanoma en el campo de la adyuvancia (estudios Checkmate 238 y KEYNOTE 054), así como el beneficio demostrado de la com- binación de nivolumab e ipilimumab en pacientes con metástasis cerebrales. De la misma forma, el advenimiento de la inmuno- terapia en otros tumores cutáneos como el carcino- ma epidermoide o el tumor de Merkel ha supuesto un cambio significativo en la historia natural de esta enfermedad. En los próximos años, asistiremos al desarrollo de nuevos fármacos inmunoterapéuticos dirigidos a nuevos objetivos y que, en combinación con los que ya tenemos, contribuirán a mejorar las expectativas de curación de nuestros pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 2011;331(6024):1565-70. 2. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, et al. Dacarbazine-based che- motherapy for metastatic melanoma: thirty-year experi- ence overview. J Exp Clin Cancer Res 2009;19(1):21-34. 3. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved sur- vival with ipilimumab in patients with metastatic mela- noma. N Engl J Med 2010;363(8):711-23. 4. Schadenforf D, Fodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab inmetastatic or locally advanced, unresectable melanoma. J Clin Oncol 2015;33(17):1889-94. 5. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54. 6. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreat- ed Melanoma. N Engl J Med 2015;373(1):23-34. 7. Larkin J, Chiarion‑Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-Year Sur- vival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Ad- vanced Melanoma. N Engl J Med 2019;81(16):1535-46. 8. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor re- sponses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;369(2):134-44. 9. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015;372(26):2521-32. 10. Robert C, Ribas A, Schachter J, et al. Pembrolizumab ver- sus Ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-years results from a open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2019;20:1239-51.