Gética 2020

26 VI FORO DE Inmunología Traslacional e INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DE LA ENFERMEDAD R/M Recientemente, se han presentado los resultados del ensayo aleatorizado KEYNOTE-048, que compa- ró tres brazos de tratamiento (pebolizumab, pem- brolizumab + quimioterapia o el régimen clásico EXTREME) en pacientes con CECyC R/M en primera línea de tratamiento. Este es el primer ensayo que utiliza prospectivamente como biomarcador el nivel de expresión de PD-L1. En este ensayo, se utilizó como biomarcador el CPS definido como la suma de las células tumorales teñidas con PD-L1 y los lin- focitos y macrófagos circundantes divididos por el número total de células tumorales viables multipli- cado por 100. El análisis final de este estudio demostró que pem- brolizumab + quimioterapia mejoró significativa- mente la SG en pacientes con CPS ≥ 20 (14,7 frente a 11,0 meses, HR 0,60, p = 0,0004), CPS ≥ 1 (13,6 frente a 10,4 meses, HR 0,65, p < 0,0001) y para la población general (13,0 frente a 10,7 meses, HR 0,72). La monoterapia con pembrolizumab también mejoró significativamente la SG para CPS ≥ 20 (14,8 frente a 10,7 meses) y CPS ≥ 1 (12,3 frente a 10,3 meses, HR 0,74), y no fue inferior a EXTREME en la población general (11,5 frente a 10,7 meses, HR 0,83, CI 0,70-0,99, p = 0,0199). A pesar de una infe- rior tasa de respuesta con monoterapia, el beneficio en SG se debe a una mayor duración de la respuesta en la cohorte de pembrolizumab (20,9 meses frente a 4,5 meses). Además, la curva de SG para la cohor- te de pembrolizumab continúa considerablemente por encima de la curva de SLP a los 3 años, lo que sugiere que algunos pacientes con escaso beneficio en SLP se benefician en OS. Los mecanismos poten- ciales incluyen una alteración en la historia natural de la enfermedad o una mayor sensibilidad a las te- rapias posteriores. Los efectos adversos grado 3-5 se observaron en el 71% de los pacientes que recibieron pembrolizumab + quimioterapia, el 69% con el régimen EXTREME y el 17% con monoterapia con pembrolizumab. Estos hallazgos indican que el pembrolizumab puede aña- dirse de manera segura a la quimioterapia combi- nada basada en platino con un perfil de seguridad similar al régimen EXTREME. BIOMARCADORES DE RESPUESTA A ICI Como destaca en KEYNOTE-048, niveles más altos de expresión de PD-L1 se asocian con una mayor probabilidad de respuesta a la terapia anti-PD1. Alrededor del 50-60% de las células tumorales HNSCC expresan PD-L1 (medido usando TPS), pero este porcentaje aumenta al 85% cuando se consi- deran las células tumorales y las células inmunes circundantes (medidas con CPS). El valor predictivo de la expresión de PD-L1 aumenta cuando se consi- dera la expresión combinada en células tumorales y células inmunes infiltrantes. En el estudio KEYNO- TE-012, la tasa de respuesta fue 21% PD-L1 + frente a 6% en PD-L1- por CPS en comparación con 18% en PD-L1 + frente a 19% en PD-L1- por evaluación TPS. Algunos pacientes con HNSCC negativo para PD-L1 también obtienen beneficios de los agentes anti-PD1. En Checkmate, 141 pacientes con un TPS < 1% experimentaron una tendencia hacia una me- jor supervivencia (HR 0,89) con nivolumab, aunque fue mayor en los pacientes con TPS ≥ 1% (HR 0,55, IC 0,36-0,83). Los pacientes con CECyC de orofaringe HPV + tienen más probabilidades de exhibir un microambiente tumoral inmunológicamente activo, lo que podría significar una mayor actividad de los ICI en esta po- blación. Algunos datos sugieren que el estado del VPH es predictivo de la respuesta a los agentes an- ti-PD1. Sin embargo, hoy fuera de los estudios de in- vestigación, no se recomienda utilizar el estado del VPH para seleccionar pacientes para el tratamiento con ICI. La alta carga mutacional tumoral se ha asociado fuertemente con la respuesta a ICI en otros tumo- res sólidos. El CECyC exhibe una carga mutacional moderada a alta, pero no tenemos datos definitivos para utilizarla como biomarcador. Por otro lado, el perfil de expresión de genes inmunes analizados a través de la expresión de ARN para identificar una firma genética de activación de células T se han utilizado para predecir la eficacia anti-PD1 (GEP) en CECyC HNSCC. En la actualidad, estos biomarca- dores son investigacionales y no deben usarse para seleccionar pacientes para la terapia con ICI. ESTRATEGIAS DE INMUNOTERAPIA EN COMBINACIÓN Si bien los ICI suponen un avance importante para los pacientes con CECyC, solo una minoría obtiene un beneficio clínico a largo plazo de la monotera- pia anti-PD1. En un esfuerzo por incrementar la proporción de pacientes que se beneficien, las ICI están investigándose en el entorno de la enferme- dad locorregional y múltiples ensayos clínicos están investigando ICI en combinación con otros agentes inmunoestimuladores y terapias convencionales.