Gética 2020

[ F I T C á n c e r - 6 ] 5 de patrones (PRR, del inglés Pattern Recognition Receptors ), como pueden ser los Toll Like Recep- tors (TLR). 2.  Citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1-β, IL-12, IFN-α y IFN- g , entre otras). 3.  Interacción con LT colaboradores activados, me- diada por la interacción CD40-CD40L. Tal y como se comentó en el punto 4, esta interacción es una señalización bidireccional entre la CD y el LT. Estas señales de activación y maduración se transmiten al interior de las CD generalmente a través de vías de señalización intracelular mediadas por miembros de la familia NF-κB, pero dependiendo del estímulo de maduración también contribuyen de un modo esencial las rutas de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Será el microambiente que rodea a las CD lo que determine su gran plasticidad funcional. No solo son importantes en la regulación de respuestas inmunógenas efectivas, sino también en la inducción de fenómenos de tolerancia inmunológica, necesarios para evitar la aparición de procesos autoinmunes. Podemos diferenciar dos grandes tipos de CD de acuerdo a sus características fenotípicas y funcionales: CD mieloides (mCD) o convencionales y CD plasmacitoides (pCD). Las mCD provienen de la línea mieloide y son las células más importantes en la presentación antigénica. Las mCD se dirigen a los tejidos periféricos, donde interceptan y capturan los patógenos antes de su migración a los ganglios linfáticos para activar la respuesta T. Se caracterizan por su capacidad para producir citoquinas como IL-12 y TNF-α, entre otras. Se diferencian en dos subtipos según la expresión de CD1c y CD141. La población homóloga de esta última en ratón se caracteriza por coexpresar CD11c y CD8 αα. La segunda subpoblación, las pCD, son de origen linfoide y se distinguen de las mCD por expresar en su superficie el antígeno CD303. Ejercen su actividad principalmente en la respuesta antiviral, con una gran capacidad para producir interferón de tipo I (IFN - I) en respuesta a virus HLA y mecanismos de procesamiento y presentación del antígeno Las moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA, del inglés Human Leukocyte Antigen ) se encuentran en la superficie de casi todas las células del organismo. Son las moléculas de la especie humana correspondientes al MHC presente en todos los vertebrados. El sistema HLA es muy polimórfico, por lo que cada individuo presenta una combinación propia y diferente de moléculas a la de los demás individuos. Esta gran variabilidad tiene impacto en el contexto del trasplante de órganos o de médula ósea, ya que el sujeto receptor tenderá a rechazar el trasplante tras reconocer los “antígenos HLA” diferentes a él en el injerto. Una mayor compatibilidad entre los antígenos HLA de donante y receptor determinará una mayor probabilidad de éxito en el trasplante. Existen dos clases de moléculas HLA (o MHC). Tanto el MHC-I como el MHC-II son polimórficos y poligénicos, lo que garantiza una amplia variabilidad en ambos (aunque todas las células de un mismo individuo poseen la misma variedad). Todo esto, como especie, permite una mayor resistencia a los diferentes tipos de patógenos y a sus posibles mutaciones. Las moléculas del MHC clase I presentan principalmente antígenos derivados de patógenos intracelulares a linfocitos T CD8+. Prácticamente todas las células nucleadas del organismo presentan MHC de clase I. Estas moléculas están formadas por dos cadenas proteicas, una pesada, con dominios α1, α2 y α3 y una región transmembrana (para transmitir señales al interior de la célula), y una cadena ligera, llamada β2-microglobulina, que no atraviesa la membrana. En la zona superior ―la hendidura― es presentado el péptido (entre 8 y 12 aminoácidos, denominado determinante T citotóxico) procesado principalmente por la CD. En esta zona encontramos una alta variabilidad que marca la diferencia entre las dos clases de MHC y, en general, entre todas las moléculas MHC de la misma especie. En el caso del MHC-I, en el citosol tenemos una proteína (que puede ser extraña o propia) marcada por la unión de la ubiquitina para que sea digerida por el proteosoma del citosol, formando pequeños polipéptidos de 8-11 aminoácidos, que entran al retículo endoplasmático rugoso (RER) a través de unas proteínas transportadoras asociadas al procesamiento de antígeno (TAP). En el proceso de carga del péptido intervienen otras moléculas que forman un gran complejo multimérico compuesto por tapasina, calreticulina, calnexina y Erp57. La calnexinaactúaestabilizando lascadenasαdelMHC-I antes de que se una a ellas la β2-microglobulina. Cuando se completa el ensamblaje de la molécula MHC, la calnexina se disocia. Si la molécula de MHC no se encuentra unida a un péptido, es inestable y requiere la unión de las proteínas chaperonas calreticulina y Erp57. Adicionalmente, la tapasina interacciona con la proteína de transporte TAP, lo que permite la translocación del péptido Presentación antigénica: revisión y abordaje farmacológico. Revisión de las bases biológicas