Gética 2020

6 VI FORO DE Inmunología Traslacional e INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER desde el citoplasma al RER. Ahora, este complejo MHC/péptido se transporta en una vesícula desde el RER hacia la membrana plasmática. Las moléculas del MHC clase II presentan antígenos derivados de patógenos extracelulares a linfocitos T CD4+. Solamente las células presentadoras de antígenos profesionales (DC,macrófagosylinfocitosB) expresan moléculas MHC de clase II en su mem- brana. Estas moléculas están formadas por dos cadenas, α y β, de igual tamaño, cada una con dos dominios: α1 y α2, y β1 y β2, respectivamente. Además, en el MHC de clase II ambas cadenas atraviesan la membrana y su hendidura es ligeramente más amplia que la del MHC de clase I (de 8 a 23 aminoácidos, llamados determinantes T helper o colaborador). En el caso del MHC-II, la ruta que siguen los antígenos es distinta, ya que el antígeno internaliza a través de una vesícula donde se degrada en pequeños péptidos. Por otra parte, en el retículo endoplasmático se produce la generación del MHC-II (cuya hendidura se encuentra bloqueada por una “cadena invariante” [CD74]) y la salida de este a través de vesículas. El CD74, además, facilita la exportación de las moléculas MHC-II desde el RER al aparato de Golgi. A continuación, el CD74 es degradado por unas proteínas llamadas catepsinas, dejando solo un pequeño fragmento conocido como CLIP, que mantiene el bloqueo de la ranura de unión al antígeno. Luego, una molécula con una estructura similar al MHC-II (HLA-DM) facilita el intercambio del péptido CLIP, lo que permite la unión del péptido con altas afinidades. Los complejos MHC-II/pépti- do son transportados hasta la membrana plasmática de la superficie celular y el antígeno procesado se presenta a los LT CD4. PRESENTACIÓN CRUZADA En algunas ocasiones es posible que antígenos extracelulares escapen inicialmente de los fagosomas hacia el citoplasma. Una vez en el citoplasma, son susceptibles del sistema de ubiquitinas y del proteasoma, pasando al sistema de presentación del MHC-I. A este proceso se lo denomina presentación cruzada o subrogada ( cross- presentation en inglés). También las CD pueden capturar mediante fagocitosis células infectadas por virus o células tumorales, procesarlas y presentar sus antígenos a LT CD8 mediante el sistema MHC-I. Es un método alternativo de péptidos generados a partir de proteínas exógenas presentados por el MHC-I. De la gran diversidad de CD, las CD convencionales dependientes de BATF3 / IRF8 tipo 1 (mCD1, o más conocidas por sus siglas en inglés, cDC1, conventional type 1 dendritic cell ) se destacan en la presentación cruzada de antígenos asociados a células tumorales. La ubicación de cDC1 en el tumor se correlaciona con una infiltración mejorada por los LT CD8 + y la inmunidad de LT específicos del tumor. Esto deriva a los cDC1 a que son células cruciales para la eficacia antitumoral de los diferentes agentes inmunoterápicos. CONCLUSIONES La interacción entre MHC/péptido y TCR (MHC- péptido-TCR) se considera la señal 1 para la activación de un LT. A continuación, la célula se polariza, lo que garantiza el correcto contacto físico que se necesita para su activación. Además, se requiere una señal 2 para reforzar la activación del LT mediante señales coestimuladoras (proceso crítico en la activación o anergia de un LT generando tolerancia a ese antígeno determinado), así como también una señal 3, secreción de citoquinas que se sintetizan por los propios LT. Una vez el LT ha recibido las tres señales, comienza a proliferar y da lugar a la respuesta inmune adaptativa. En resumen, se muestra el rol vital que tienen las CD con su procesamiento y presentación del antígeno, sus señales bidireccionales a los LT, lo que da lugar a la conexión entre la respuesta inmunitaria innata y la respuesta inmunitaria adquirida. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA 1. Sánchez-Paulete AR, Cueto FJ, Martínez-López M, et al. Cancer Immunotherapy with Immunomodulatory Anti-CD137 and Anti-PD-1 Monoclonal Antibodies Re- quires BATF3-Dependent Dendritic Cells. Cancer Discov 2016;6(1):71-9. DOI: 10.1158 /2159-8290.CD -15-0510 2. Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Mor- phology, quantitation, tissue distribution. J Immunol 2007;178(1):5-25. 3. Steinman RM, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. II. Function- al properties in vitro. J Exp Med 1974;139(2):380-97. 4. Steinman RM, Lustig DS, Cohn ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. 3. Functional properties in vivo. J Exp Med 1974;139(6):1431-45. 5. Vyas JM, Van der Veen AG, Ploegh HL. The known un- knowns of antigen processing and presentation. Nat Rev Immunol 2008;8(8):607-18. DOI: 10.1038/nri2368 6. Wculek SK, Cueto FJ, Mujal AM, et al. Dendritic cells in can- cer immunology and immunotherapy. Nat Rev Immunol 2020;20(1):7-24. DOI: 10.1038/s41577-019-0210-z