Gética 2020

[ F I T C á n c e r - 6 ] 9 MÁS ALLÁ DE PD1/PDL1. OTROS PUNTOS DE RESTRICCIÓN COESTIMULADORES EN CÁNCER: CD40 CD40 es una proteína coestimuladora que se expre- sa en APC, tales como células dendríticas, monoci- tos activados y macrófagos (8). Además, CD40 está presente en las células del músculo liso endotelial y vascular. CD40 se une al ligando CD40 (CD40L, CD154), que se expresa principalmente en las cé- lulas T CD4 activadas. Esta interacción de CD40/ CD40L aumenta la expresión de otras moléculas coestimuladoras y péptidos MHC y estimula la pro- ducción de citoquinas proinflamatorias. Los agonis- tas de CD40 demuestran respuestas inmunológicas antitumorales en modelos murinos, y se ha obser- vado actividad clínica en humanos en los primeros ensayos clínicos. Existen diferentes mecanismos y estrategias para generar respuesta inmune a través de CD40: ■  Vectores virales oncolíticos: Naing A, Dumbrava EEI, Murthy R, et al. A multicenter, open label, first- in-human study of an oncolytic viral vector expres- sing an agonistic anti-CD40 antibody (NG-350A) in patients with epithelial tumors (FORTITUDE). J Clin Oncol 2019;37(Suppl.):abstr TPS2668. ■  Anticuerpos monoclonales. Grilley-Olson JE, Curti BD, Smith DC, et al. SEA-CD40, a non-fu- cosylated CD40 agonist: Interim results from a phase 1 study in advanced solid tumors. J Clin Oncol 2018;36(Suppl.):abstr 3093. ■  Anticuerpos monoclonales intratumorales. Jo- hnson DH, Bentebibel SE, Lecagoonporn S, et al. Phase I/II dose escalation and expansion cohort safety and efficacy study of image guided intra- tumoral CD40 agonistic monoclonal antibody APX005M in combination with systemic pembro- lizumab for treatment naive metastatic melano- ma. J Clin Oncol 2018;36(Suppl.):abstr TPS3133. ■  CDX-1140 es un anticuerpo totalmente humano dirigido a CD40. Tiene propiedades únicas en re- lación con otros anticuerpos agonistas CD40: la potente actividad agonista es independiente de la interacción con el receptor Fc, lo que contribuye a una activación inmunológica más consistente y controlada. Los potentes anticuerpos agonistas de CD40 han mostrado resultados alentadores en los primeros estudios clínicos. Múltiples ensayos y diferentes combinaciones están en marcha. BIBLIOGRAFÍA 1. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point. Nature 2017;541:321-30. 2. Ott PA, Hu Z, Keskin DB, et al . An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature 2017;547(7662):217-21. 3. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunothera- py comes of age. Nature 2011;480:480-9. 4. Goldman B, DeFrancesco L. The cancer vaccine roller coaster. Nat Biotechnol 2009;27:129-39. 5. Velcheti V, Schalper K. Basic Overview of Current Im- munotherapy Approaches in Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2016;35:298-308. DOI: 10.1200/ EDBK_156572 6. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T Im- munotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer. New Engl J Med 2010;363(5):411-22. 7. Santos PM, Butterfield LH. Dendritic Cell-Based Cancer Vaccines. J Immunol 2018;200:443-9. 8. Chand Dakal T, Dhabhai B, Agarwal D, et al. Mechanistic basis of co-stimulatory CD40-CD40L ligation mediated regulation of immune responses in cancer and auto- immune disorders. Immunobiology 2019:151899. DOI: 10.1016/j.imbio.2019.151899 Presentación antigénica: revisión y abordaje farmacológico. Principales estrategias farmacológicas en desarrollo clínico